Descubren que el cáncer de mama se comunica con las células normales para expandirse

El estudio ha sido realizado primero en modelos animales con ratones y luego con pacientes en ensayos clínicos fase I. Los resultados que arroja apuntan que el cáncer de mama triple negativo, el más agresivo y con menos opciones de tratamiento, podría tratarse con fármacos que interfirieren en las «líneas de comunicación» entre las células tumorales y las células normales.

El objetivo de la investigación, realizado por las doctoras Aurélie Cazet y Mun Hui y el profesor Alez Swarbrick, del Instituto Garvan, era investigar el papel de las células no tumorales que, junto con las cancerígenas, formaban parte del tumor.

Estos investigadores analizaron los resultados de análisis genéticos en miles de células individuales del tumor, descubriendo que las células tumorales enviaban señales a células vecinas no tumorales (llamadas fibroblastos asociados al cáncer o CAF, del inglés cancer-associated fibroblasts).

Además, los CAF se comunicaban de vuelta con ellas enviándoles sus propias señales que ayudaban a las células tumorales a convertirse en resistentes a fármacos y entraban en un estado peligroso que los investigadores denominan 'stem-like', por tener características similares a las células madre.

Los investigadores observaron que podían interrumpir la comunicación entre los CAF y las células tumorales utilizando fármacos inhibidores de la proteína SMO, que atacan a los CAF y paran el proceso que produce que las células tumorales pasen a un estado 'stem-like'. En varios modelos animales con ratones, células de cáncer de mama triple negativas tratadas con inhibidores de SMO redujeron la extensión del cáncer al reducir el crecimiento tumoral, incrementando la sensibilidad a la quimioterapia y con una mejora de la supervivencia.

Continuando con este éxito en ratones, el profesor Swarbrick trabajó con el Grupo GEICAM para llevar a cabo un ensayo clínico fase I con 12 pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado, que fueron tratadas con sonidegib (inhibidor de SMO) en combinación con docetaxel (quimioterapia convencional). El objetivo era evaluar la tolerancia de esta combinación, que no evitó la progresión del cáncer en nueve pacientes, mientras que la enfermedad se estabilizó en dos pacientes y el tumor desapareció totalmente en una de ellas.

Según explica el profesor Miguel Martín, presidente del Grupo GEICAM e investigador principal de este estudio, «la combinación de un inhibidor de SMO con docetaxel produjo una reducción del tumor de mama triple negativo en algunas pacientes en las que no se esperaba que tuvieran tales respuestas con docetaxel únicamente». «El reto ahora es identificar las características moleculares de las pacientes que tienen mayor probabilidad de responder a esta combinación de fármacos», comenta.

Por su parte, el doctor Federico Rojo, oncólogo del Hospital Universitario de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid y uno de los de los coordinadores del Grupo de Trabajo de Investigación Traslacional de GEICAM, asegura que sus descubrimientos «abren a los clínicos el conocimiento del tumor basado en la caracterización de las interacciones entre los componentes tumorales y la oportunidad de definir las intervenciones terapéuticas más apropiadas para frenar la evolución de los neoplasmas».

«Observamos que las pacientes del estudio que mejor respondieron al tratamiento fueron aquellas cuyos tumores presentaron niveles más altos de comunicación entre los CAF y las células tumorales», remarca la doctora Hui. Esta experta añade que «se trata de un importante resultado preliminar, ya que sugiere que en un futuro se podría identificar a los pacientes que más se puedan beneficiar de este tratamiento».

El profesor Swarbrick, que lideró esta investigación, cree que «este es un gran paso en el conocimiento de cómo los CAF pueden contribuir a aumentar la agresividad del cáncer». «Las células 'stem-like' son particularmente peligrosas, ya que pueden viajar a otras zonas del cuerpo y generar nuevos tumores que son resistentes a los tratamientos. Sabemos que los CAF juegan un papel a la hora de que las células tumorales pasen a un estado 'stem-like' y ahora sabemos exactamente cómo se desarrolla esta comunicación con el tumor y cómo parar esta vía de comunicación entre ellas», expone.

«Descubrimos que cuando los CAF reciben señales de las células tumorales producen una gran cantidad de colágeno, una proteína que genera una densa estructura en el tumor, que incrementa su firmeza y ayuda a las células tumorales a mantener el estado 'stem-like'. Cuando interrumpimos este proceso en nuestros modelos animales y también en nuestras pacientes, la densidad del colágeno disminuyó y las células tumorales perdían esas propiedades del estado 'stem-like'», explica el profesor Michael Samuel, del Centro de Biología del Cáncer, que trabajó con los doctores Swarbrick, Cazet y Hui en esta novedosa investigación.

La dimensión de este estudio, desde la innovadora genómica celular (que estudia qué genes están activados y desactivados en miles de células individuales) a los ensayos clínicos con humanos, ha mostrado una imagen comprensible de cómo los CAF y las células tumorales se comunican para que el cáncer progrese y cómo este conocimiento puede utilizarse para diseñar tratamientos más efectivos.

«Hemos sido capaces de coger un tumor, separar las células tumorales de los CAF y mirar en detalle los genes que habían cambiado en cada tipo de célula. En este sentido, descubrimos su estrategia de comunicación y encontramos por primera vez la evidencia de que podemos atacar este canal de comunicación, mejorando los resultados en el cáncer de mama triple negativo», apunta la doctora Cazet.

Los ensayos fase I, realizados en un número pequeño de pacientes, están ahora finalizados. El profesor Swarbrick y sus colaboradores están actualmente trabajando en el diseño y la búsqueda de financiación de ensayos clínicos fase II para evaluar la eficacia de este tratamiento en un grupo mayor de pacientes. En paralelo, este experto tiene previsto investigar dónde puede tener lugar la misma vía de comunicación entre las células en el caso de cáncer de próstata.

«Tenemos evidencia clínica preliminar de que atacar el proceso de comunicación entre las células tumorales y los CAF podría ser una estrategia eficaz en cáncer de mama», asegura el profesor Swarbrick, pero puntualiza que también espera que esta estrategia «tenga aplicación en otros tipos de cáncer». «También deseamos que esta historia anime a otros investigadores a buscar mecanismos más allá del estudio de las propias células tumorales», concluye.